曹魏三路攻吳，曹休、張遼、臧霸等人一路來劃，呂範督徐盛、全琮、孫韶等，以水軍拒曹休于洞口，時遭大風，船人覆溺。
曹休使臧霸等趁機相攻，率輕船、敢死士萬人攻襲徐陵（洞口對岸）。吳軍被殺者數千人，溺死者數千，失蹤、逃亡者過半。而吳將全琮、徐盛追斬魏將尹盧，殺獲魏兵數百。偏軍賀齊以道遠後至，故此獨全，諸將倚以為勢。徐盛收余兵，與曹休夾江而拒。
曹休再使兵將就船攻徐盛，徐盛以少御多，終不能克，曹休只得引軍退回。
孫權弟、定武中郎將孫匡隨呂範御敵，因違令放火，燒損茅芒，被送回吳。孫權為此不再認他為弟，改姓為丁，禁錮終生。
此路魏軍進攻，吳軍雖有損傷，但有效地阻止了魏軍進入江南。
另一路是魏大司馬曹仁率步騎數萬，攻打濡須督朱桓。先是曹仁玩弄計謀，即借打濡須來襲擊羨溪（濡須東）的戰術。朱桓不知，就派分兵趕赴濡須，後得知曹仁真真的是攻打羨溪，急召兵回歸，但已不及。
朱桓只得與五千人守羨溪，面對魏軍洶勢，吳軍各有懼心，朱桓為激勵士氣，高昂道︰「凡兩軍交對，勝負在將，不在眾寡。……今（曹）仁既非智勇，加其士卒甚怯，又千里步涉，人馬困罷，桓與諸軍，共據高城，南臨大江，北背山陵，以逸待勞，為主制客，此百戰百勝之勢也。雖（即使）曹丕自來，尚不足憂，何況曹仁呢？」
然後，朱桓將計就計，故意偃旗息鼓，向外示弱，以誘曹仁。
而這一招，曹仁果然中計，他見羨溪兵少將寡，不足為強，就分兵攻之，派子曹泰攻濡須，遣常雕領諸葛虔、王雙等人晨時坐油船攻中州（江中小島），而自己率萬人留在橐皋（濡須西）作為後援。
朱桓即率兵將攻取油船，又派兵攻擊常雕，隨後又親自率軍抵御曹泰，炎燒曹仁營寨，殺常雕，擒王雙，斬溺魏軍數人，這就擊退曹仁，吳軍大勝。
朱桓將王雙送武昌，讓孫權發落。而曹仁因此戰無功，郁病而死。
又另路曹真，夏侯尚、張郃、滿寵、文聘等攻打江陵，竟用數個軍營將城死圍困。孫權得知，派孫盛領一萬人州上建圍塢，作為守將諸葛瑾的外援。
江陵建固，一時不能攻下，曹真就派張郃進攻孫盛，孫盛撤軍。隨後孫權又派潘璋、楊粲等給江陵解圍，仍不成功。此時江陵城內守兵，適患疫病，戰斗力深受影響，而曹真築起的土山已逼近城牆，局勢非常嚴重。
可巧陸遜遣朱然，帶著舟師萬人到來，他出其不意，趁著敵人的漏洞，攻破了敵軍的二個軍營。而負責北門的江陵令姚泰見魏軍強大，想叛逃曹軍，被朱然發現，就將姚泰斬了。魏軍圍攻朱然，但不能攻克，只得退還。朱然的到來，大殺了曹真的銳氣。
朱然隨後和諸葛瑾率軍與夏侯尚隔江對峙。諸葛瑾帶兵渡河到了江中小州，且將水軍分散在江面上，夏侯尚見此，就將兵渡到中州，再作浮橋連接南北，想一舉攻克江陵。
江表之虎臣潘璋率兵在江上游建五十個水城，且將蘆葦做成筏子。這一切卻被魏臣董昭發現，他就對前來督戰的曹丕說，可能會遭到吳軍火攻浮橋，曹丕立刻想到赤壁之火，令夏侯尚立即撤出。
吳軍見此，兵分二路發起攻擊。曹軍就浮橋這一道兵撤，受吳軍追殺，魏軍死傷慘重，且溺水死者也上千人。後江水暴漲，魏軍只得撤回。
此路魏雖小勝，而無大獲，吳雖不利而無大失。
曹軍三路攻吳，雙方互得失，孫吳使曹魏不能逞其志，曹丕乃懊悵道︰「悔不用劉曄言，多事勞師。」
說著，並遣使召還曹真、曹休及曹仁兩軍，並還洛陽。吳主孫權，尚恐蜀人報復再攻，未敢追擊魏兵，且將所擒王雙送還，以向曹丕示好。曹丕樂得示惠，虛言慰諭，自回許昌去了。
孫權曾在攻佔皖城時，就將蘄春也收佔了，並派王直、晉宗在戲口以守備蘄春。但晉宗殺死了王直，率眾叛魏，魏仍以晉宗為蔪春太守，戎守邊界。
然晉宗叛魏駐守蔪春，他卻不安穩，常數犯吳境，騷擾武昌。孫權認為晉宗不除終是禍害，因而在抵御曹魏三路進攻後不久，孫權主動用兵于蘄春，命後將軍賀齊率領糜芳、鮮于丹、劉邵、胡綜等督幾部人馬，乘著晉宗麻痹之機，出其不意打了個措手不及，結果蘄春城被破，生擒了守將晉宗，這使得吳邊陲重獲安寧。
話成二頭說，劉備被陸遜擊敗，奔回白帝城，還想收合余燼，再行討吳，可奈七千余萬人，死亡大半，潰卒雖然漸集，不過一二萬名，還是焦頭爛額，疲敝不堪，一時如何成軍？惹得劉備又悔又恨，又恨又悲。
嗣由東吳傳來耗聞，乃是孫夫人得知兵敗，誤傳劉備被害，竟瀕江遙祭，投江殉節。劉備本因她無故歸吳，置諸度外，不料她有這般貞烈，未免有情，誰能遣此？遂至懨懨成病，起居不適。
趙雲等請劉備回成都，又不見許。且因白帝城為魚復縣治所，就改縣名為永安，館舍為永安宮，治所在白帝城。
會吳使太中大夫鄭泉至白帝城，報稱孫夫人喪信，並請罷兵息爭，無非是因與魏將絕交，故有此使。
劉備見之，余怒未消，接過鄭泉遞來國書，書中只稱劉備為漢中王，並未以帝相稱，就問道︰「前時書于吳，而吳王未復書于吾，難不成吾不該稱帝？」
鄭泉答道︰「曹氏篡漢，殿下既為大漢宗親，理應率軍聲討漢賊，為天下之表率，然殿下並未此舉，卻忙于稱帝正名，吳王深殿下此舉為羞，故無復信。」
鄭泉此答，劉備無話再答。時下蜀軍夷陵大敗，境內出現不穩。魏軍遠臨江漢，對蜀形成壓力，諸此，需重新考慮對吳策略。劉備含糊答應，也遣大中大夫宗瑋，赴吳報命。
惟劉備心中總不能無嫌，終日里郁郁寡歡，忘餐廢寢，年逾六十，怎能禁得起這般神傷？
忽聞魏軍南下，劉備這才恍然大悟，明白孫權遣使言和真實含義，口述一短信，派人送江陵守將陸遜，信道︰「賊（指曹軍）今已在江陵，吾將復東，將軍謂其能然不？」
其實劉備敗退，根本無重振再戰之力，只是借著曹魏南下，虛張聲勢罷了。
而陸遜面對威脅，毫不示弱答復道︰「但恐慌軍新破，創痍未復，始求通親（前不久求和），且當自補，未暇窮兵耳。若不惟算，欲復以傾覆之余，遠送以來者，無所逃命。」
劉備見陸遜復書，更是憤慨，但只是目前實況，確是不能復東向。遷延半年，終致不起，遂召丞相諸葛亮，及尚書令李嚴等，到永安宮，听受遺命。
章武三年二月，諸葛亮等到了永安，尚有先主庶子魯王劉永，梁王劉理，一同隨至，俱到劉備榻前問安。
劉備見了諸葛亮，欷歔與語道︰「朕不能用丞相言，悔已無及了。」
諸葛亮勸慰道︰「陛下須善自珍攝，幸勿再憶故事。」
劉備道︰「命數已終，看來是無可挽回。惟與丞相契合有年，深蒙輔導，乃智短命窮，將成長別，奈何奈何！」說至此，淚流滿面。
諸葛亮亦不禁涕下，但見劉備精神未敝，不致遽危，故尚忍淚勸解，率眾暫退，只留二王侍側。
嗣是逐日入省，就是留居成都的官僚，亦陸續到來請安。
成都令馬謖，系侍中馬良弟，良有兄弟五人，並有才名。馬良字季常，馬謖字幼常，余亦以常字為號，惟馬良眉中有白毛，里諺謂馬氏五常，白眉最良。馬良奉命撫慰五溪，及猇亭敗後，歸路遽斷，竟至遇害。諸葛亮嘗器重馬謖，特薦為成都令。
至是請安已畢，退出行宮，越宿由諸葛亮入視，劉備顧語道︰「馬謖言過其實，不可大用，君宜留意。」諸葛亮應命而退。
到了孟夏，劉備病已垂危，乃召諸葛丞相等，托孤寄命。
劉備在彌留之間，宣揚遺命，丞相諸葛亮，尚書令李嚴等，並侍榻前。劉備顧諸葛亮道︰「君才十倍曹丕，必能安邦定國，終成大事。嗣子可輔，勞君匡輔。若不可輔，君可自取。」劉備亦知嗣子劉禪不才。
諸葛亮慌忙拜倒道︰「臣敢不竭股肱，效忠貞，誓死毋貳，勉報聖恩？」
劉備乃命李嚴代作遺詔，留囑嗣君。且喚劉永、劉理二兄弟至前，叫他父事丞相，不得有違。又與翊軍將軍趙雲，叮嚀數語，無非是托他輔國，說至此，長嘆一聲，瞑目竟逝，享壽六十三歲。
卻說吳既擊敗蜀軍的進攻，又抵御了魏國之南下，孫權甚是欣慰，置酒于武昌釣台上，大犒眾臣。
飲至半晌，有的臣不勝酒力，竟然酩酊大醉，孫權也有醉意，令人將水灑至醉臣之身，用以醒酒，使其清醒後，繼續再喝，且道︰「今日暢飲，不醉倒之釣台，吾等杯莫停！」
孫權喜酒，往往酒醉，行事有失理智。又數杯酒之後，孫權便親自起身行酒勸飲。
虞翻知已酒量有限，見孫權過來勸酒，就裝醉倒地。待孫權離去，虞翻又坐起來，不料卻被孫權瞧見。
虞翻多次在公眾面前，不顧孫權臉面，孫權已忍多時，此時，孫權見虞翻不願多酒，裝假酒醉，心中大怒。孫權借酒醉發作，便抽劍要刺虞翻，臣僚無不大驚。
大司農劉繇之子劉基上前抱住孫權，力勸諫道︰「大王酒過三杯，要親手殺死賢士麼？即使虞翻有罪，天下又有誰知？況且大王能招賢容人，才使四海之人仰慕。如今卻為此小事，一朝之間毀掉自己的聲譽，豈不為之嘆息？」
孫權說︰「曹操尚能殺孔融，我殺一個虞翻，又有何妨？」
劉基說︰「曹操輕率殺害士人，因受天下所責。大王行德行禮義，能與堯舜相比高下，怎能將己和曹操相提並論呢？」
孫權喜人吹奉，听到劉基此言，不由收入寶劍，虞翻這才免去了一場災禍。
一旁張昭瞧之不下去，板臉起坐，一言不發而離去，坐上馬車，欲走。
孫權見張昭怒而已去，即令人將張昭叫回。張昭別了氣，只得重回酒場。
孫權不解問道︰「眾為國勞苦，已有勝利，今不過是共歡其樂，張公何為發怒？莫非虞翻？」
張昭道︰「並非為虞翻，臣曾听聞，前商紂王作糟丘和酒池，通霄飲酒，當初也以其歡樂，也沒思其有何不對。」
孫權一听，仿佛當頭棒之，翻然醒悟，深感慚愧，不再有言，仍即令止酒。
次日，孫權想起他剛統事江東時，虞翻制止反叛，可見他一片忠心，差點喝酒誤，失手殺人。由此孫權向下人命道︰「從今以後，凡我在酒後，下令殺人，都不為行事。」
然而又因虞翻剛愎固執，數次在眾人面前，不顧君臣之別，不順孫權之意。並在一次孫權與張昭談論神仙之事，他卻坐一旁卻哈哈大笑，指著張昭道︰「你明是個將死之人，還道什麼神仙，世界哪有神仙。」
俗話道，話不投機半句多，虞翻所言雖是不錯，但這確實使張昭和孫權不悅。孫權知虞翻終難以一起共事，一怒之下，將虞翻遷放至交州南海郡的番禺。
孫權為防曹魏再度南下，且使揚州更利于治理，任呂範為揚州牧，設治所于建業秦淮河南，丹陽郡治所則在建業東南二里。建業城級再由郡級遷升為州級。其揚州轄16郡，142縣，今南京曾有揚州之名始于此。
孫權正使人劃定揚州治所之時，有人報道，僧人支謙由北方避亂至吳，其人才慧聰穎，能說佛道，孫權奇之，即召見問答，所答頭頭是道。孫權甚悅之，便拜為博士，留在身邊，使他國輔導東宮孫登。
中國已有魏、蜀二帝，惟東吳孫權雖改年，然還莫稱帝。孫權既與魏絕，不再向曹丕稱臣，眾臣以為孫權稱帝已入時機。
然讖言之事不可少出，為此，有人報道曲阿言甘露降。又有人在皖口（懷寧西）言木連理。因而群臣勸孫權即尊號道︰「吉象已現，天命難違，魏、蜀已稱帝立國已久，吾王應順天命，即登帝位。」
而孫權卻以為稱帝時機未到，吳境內尚未穩固，魏兵壓境還莫解除，故辭讓道︰「漢室剛滅，孤不能存救，更不能自為稱帝。」
果時隔不久，鄱陽人彭綺自稱將軍攻沒諸縣，眾數萬人，並自言舉義兵，為魏討吳。此事為魏臣們所聞，皆很高興，認為此時伐吳，內外相攻，必有所克。
然魏中書令孫資則以為鄱陽宗人前後舉義有數次，他們眾弱謀淺，旋即散敗，彭綺也不為所靠。話剛落下，果孫權派解煩督胡綜和藩陽太守周魴兵討，彭綺被擒，反叛被平，鄱陽局勢趨穩。
彭綺剛平，蜀漢傳來劉備死于白帝城，孫權特遣立信都尉馮熙赴蜀，以吊劉備喪。
劉備已死，諸葛亮主持喪事，棺殮如儀，使李嚴為中都護，留鎮永安，自率百官奉喪還成都。
太子劉禪年方十七，在都留守，不遑奔喪，但出都門，守候梓宮。及靈櫬已到，迎入正殿，舉哀行禮。
會孫吳使立信都尉馮熙來到，諸葛亮見孫吳也來吊喪，就更加優待。他一直有聯吳抗魏之思，只是先主劉備一意孤行東向，又因為自兄諸葛瑾在孫吳侍臣，為避嫌，不敢激爭，才使得蜀吳兵戎相見。諸葛亮主持喪事，等喪禮畢後，又是劉禪登位，一時不便與馮熙會談國事。
禮畢展讀遺詔，詔雲︰「朕初得疾，但下痢耳；後轉雜他病，殆不自濟。人年五十，不稱夭，朕已六十有余，何所復恨？不復自傷。但以汝兄弟為念，勉之勉之！勿以惡小而為之，勿以善小而不為！惟賢惟德，乃可服人！汝父德薄，不足效也！汝兄弟當父事丞相，更求聞達，無替朕命！」
太子劉禪拜受遺詔，諸葛亮即請劉禪嗣位，改元建興，是為後主。崇謚先主劉備為昭烈皇帝，奉葬惠陵。尊皇後吳氏為皇太後，頒詔大赦。
事畢，諸葛亮欲找馮熙會談，可巧馮熙已辭東歸，諸葛亮只得作罷。
益州從事秦宓，已得釋獄，由諸葛亮選為益州別駕。秦宓少有才名，也是法正一流人物。諸葛亮因法正早歿，嘗嘆為孝直若在，必不令主上東征，就使東行，也不致一敗若此。故秦宓因諫得罪，諸葛亮甚為嘆惜，至赦免後，隨即錄用。
後主劉禪封諸葛亮為武鄉侯，開府治事。嗣復使領益州牧，政無巨細，皆歸裁決，劉禪惟拱手受成。
諸葛亮約官職，修法制，信賞必罰，風化肅然。封劉禪之弟為梁王，劉理為魯王。
忽聞益州者帥雍，戕殺益州太守，並劫持前來赴任途中的益州太守張裔，叛蜀附吳，諸葛亮因新遭大喪，未便動兵，且意在和吳伐魏，故決計緩征。
廣漢太守鄧芝，方入為尚書，窺知諸葛亮意，請向東吳修好。
諸葛亮欣然道︰「我早有此意，一時苦乏使才，今始幸得人了。」
鄧芝問為誰，諸葛亮答言莫如使君，鄧芝亦不辭，奉命即行。
這正是︰吳軍奮力抗曹軍，曹丕悔不听曄言。
吳樂退敵蜀吊喪，幾家歡樂幾家愁。
評︰孫吳剛退敗了蜀軍進攻，與蜀尚沒和解的情況下，魏軍三路南下，面對曹魏的攻勢，吳軍英勇無威，進行抗擊，雖有所損失，卻成功抵御曹魏南下，從而保住了江東。這恰時，劉備病重，蜀軍新敗，無力再攻孫吳，這使得孫吳專行對抗曹魏。尚如蜀軍再次全力東征，其戰況則難易定也。