當年五月，清廷順治帝下詔封孔有德為定南王、耿仲明為靖南王、尚可喜為平南王，又令孔有德率兵兩萬攻取廣西，耿仲明和尚可喜合兵兩萬攻取廣東。
在得到清軍大舉南下的消息後，堵胤錫一面派人聯絡大西軍和忠貞營，一面積極調兵籌糧，準備再度出征。
然而瞿式耜、金堡等人卻在軍餉之上百般刁難，踫巧又趕上忠貞營主帥李赤心病故，其部下不願出兵，大西軍那邊又因偽敕之事與永歷朝廷鬧得是不可開交，無暇相顧。
在心力交瘁下，堵胤錫終于一病不起，並于十一月二十六日于潯州撒手人寰。
臨終前，堵胤錫懷著深深的無奈與不甘，強撐病體寫下了一份遺疏。
疏曰︰「臣受命以來，罪大孽重。不復自諒，擬再合余燼，少收桑榆。不料調兵則一營不發，若曰︰‘堵閣臣而有兵，則豐其羽翼也。’索餉則一毫不與，若曰︰‘堵閣臣而有餉，則資其號召也。’致臣如窮山獨 夫，坐視疆場孔亟。昨西上橫邑，感癘大重，一病不起，遂快群月復。臣但恨以萬死不死之身，不能為皇上畢命疆場，而死于枕席，是為恨也。臣死之後，願為厲鬼以殺賊。伏乞皇上揀任老成，用圖恢復。如國家大事，有李元胤、劉湘客、袁彭年、金堡、丁時魁、蒙正發六人作皇上月復心股肱，成敗可虞，祖宗有靈，實鑒臨之。臣死矣，不勝余憾雲。」
堵胤錫的死訊傳至肇慶，永歷帝手握遺疏不禁痛哭流涕，更為其輟朝五日，諭祭九壇，並追贈上柱國、中極殿大學士、太傅兼太子太師、潯國公，謚文忠。
當孔有德揮軍南下，經湖南進入廣西時，明軍在廣西的兵力雖數倍于清軍，但卻根本毫無斗志，一觸即潰，四散奔逃。
除夕當夜，南雄城內軍民正在歡慶新年，不料潛入城中的奸細突然四處放火，並趁著軍民慌亂救火之際，打開了城門。
早已埋伏于城外的清軍立即蜂擁入城，南雄守將羅成耀見勢不妙，慌忙喬裝打扮成難民的模樣，縋城而走。總兵楊杰等十三名將領，帶著六千多名將士與清軍展開激烈的巷戰，最終全部陣亡。
在南雄休整兩日後，尚可喜繼續揮軍南下。于永歷四年正月初六抵達韶州，韶州守軍不戰而逃，一府六縣未經抵抗便告失守。
韶州距離永歷朝廷的行在肇慶只有六百余里，按照清軍的速度，只須三五日便能抵達。眼見大勢將去，羅成耀竟暗通清軍，欲圖肇慶，以永歷帝為投名狀。永歷帝知悉此情，大駭，忙命南陽伯李元胤尋機除此國賊。
李元胤平日里與羅成耀關系還算不錯，遂邀其游船飲酒，羅成耀不知是計，欣然赴約。待舟泛中流，李元胤忽然發難，將躺在繩床之上的羅成耀掀翻在地，緊接著一刀結果了這個叛徒的性命。
在場的羅成耀親兵皆大驚失色，紛紛舉刀一擁上前，李元胤不慌不忙地高舉敕書大呼道︰「奉詔誅殺國賊羅成耀！降者不究！」
眾親兵面面相覷，旋即各自丟下兵刃，跪地請降。李元胤于是吩咐左右將羅成耀的尸體拋入水中，並將甲板沖洗干淨，然後重奏鼓樂，行酒如故。
雖說誅殺了羅成耀，但清軍大兵壓境，人心不穩，永歷帝不知這肇慶城中是否還有李成耀或是張成耀惦記著自己的腦袋，自是惶惶不可終日，打算逃離肇慶。
大學士瞿式耜聞訊急忙馳奏永歷帝，請他務必固守肇慶，召集勤王抵御清軍。
然而永歷帝早就嚇破了膽，僅命李元胤率數千孤軍留守，而後急登小舟向西奔逃。皇帝一跑，整個肇慶城頓時亂作一團，一時百官爭竄，哭喊震天。
永歷帝乘船一路逃至梧州方才停下，也不敢靠岸，遂以舟為宮殿，命陳邦傅統兵入衛。
四月，大西軍在昆明正式誓師出滇抗清，孫可望派遣李定國與白文選率軍先行進駐貴陽，會諸鎮于龍里。
龍里地處黔中月復地，因龍架山而得名，清水江、南明河、三元河、灣灘河等烏江支流匯聚于此，西通雲南，東出三湘，南接兩廣，北連四川，交通便利，為八省之咽喉，素有貴陽東大門之稱。
定國與白文選代表大西軍，與原雲貴總督範、黔南巡撫郭承汾及各鎮總兵、道員等黔中文武大員齊聚于龍里軍民指揮使司署衙內，眾人刑牲祭祀，設壇為盟，共誓扶明抗清之志，並指以江山為證。
待宣誓完畢，眾人重新回到署衙大堂坐定，範心中仍有疑慮，遂將定國拉至後堂，小聲問道︰「我等皆知將軍忠義，是上天賜將軍予大明恢復社稷宗室也！然昆明那位，心懷叵測，我等未敢深信。若其背盟，如之奈何？」
望著範殷切的眼神，定國心頭不禁一動，當即斬釘截鐵地承諾道︰「恢復中原之責，有我李定國在，大人盡管放心！」
見定國回答得如此干脆，範那顆懸著的心總算是放了下來。
為了在與清軍交戰之前徹底肅清盤踞于後方的軍閥勢力，鞏固西南抗清基地，孫可望遂于八月盛夏時節，發動了一場聲勢浩大的收復川黔戰役。
孫可望親率大西軍主力自雲南出發，檄令貴州的各路軍閥接受大西軍改編。又令白文選與馮雙禮各引一軍為前部，以摧枯拉朽之勢迅速進兵。
忠國公王祥、匡國公皮熊自知兵力不敵，連忙派遣使者分別趕至白文選和馮雙禮軍中，以「通好稱盟」為說辭，希望能夠只與大西軍結盟，但不接受改編，繼續保持自己的地盤和軍隊的獨立。
白文選與馮雙禮無法決斷，當即飛馳急報孫可望，請示是否推遲進兵。孫可望得報亦是猶豫不決，遂邀定國與文秀前來共同商議。
定國慨然言道︰「皮熊、王祥之輩只知盤踞地方，殃民自肥，既不積極抗清，又堵住我大軍出黔之通道！若不盡快剿滅，待與清軍決戰之際，彼若反戈相攻，我將月復背受敵矣！」
孫可望听罷頓時如夢方醒，于是決定不再理睬皮、王二人的結盟之請，欲以武力強行收編。同時又寫書信一封斥責皮熊，曰︰「貴爵坐擁貔貅，戰則可以摧堅，守則足資保障。獨是不肖有司罔知國本，征派日煩，民生日蹙。黔中多敵兵出入之途，寧無救災恤鄰之念？而疑不谷為假道長發之舉。若黔若滇，總屬朝廷封疆；留守留兵，無非綢繆糧糗。惟欲與行在聲息相通，何有一毫私意于其間。若止以一盟了局，為燕雀處堂之計，非不谷所望于君侯也。」
皮熊見求和不成，遂退往清浪衛，募集土司兵三萬，出平越，打算與馮雙禮部決一死戰。哪知土司兵在大西軍的攻勢下，根本不堪一擊，皮熊大敗虧輸，狼狽逃入烏羅司。馮雙禮與王自奇領兵緊追不舍，從間道攻入平越，將皮熊生擒活捉，收服其部。
與此同時，王祥也在貴陽近郊被白文選擊敗，一路逃回遵義。潰軍入城，四處掠食百姓，百姓不堪其擾，不得不向大西軍求援。
就在這時候，駐守川南的華陽伯楊展又被袁韜、武大定、李乾德殺害，孫可望認為有機可乘，當即分兵兩路，命劉文秀去取川南，而後檄傳白文選，令其盡快乘勝襲佔遵義。
白文選接到飛檄，立刻挑選出三千精銳騎兵，直抵永寧城下，正欲攻城，永寧守將侯天錫卻是不戰而降，大西軍得以兵不血刃進駐永寧。
為騙王祥離城野戰，白文選又讓侯天錫寫下一封急報送往遵義，曰︰「滇兵二十萬已渡江而來，不如先期避之。」
王祥得報果然信以為真，驚懼之下，連夜帶著六萬烏合之眾棄守遵義，直奔烏江北岸，打算乘船溯江東逃。
誰曾想，大西軍早就在此埋伏多時，一場大戰下來，明軍大潰。在混亂中，王祥舍不得扔下自己那些金銀珠寶，只好將它們分裝于三十多個竹簍里，由心月復部下背著逃跑。
此時向東的水道已被大西軍截斷，無奈之下，王祥只得帶著僅存的三千殘部南渡烏江，退守烏江關天險繼續與大西軍相峙。
得知明軍據關死守，孫可望遂命總兵傅一鶩領兵五千由貴陽出發，北上趕往烏江渡，配合白文選部從南北兩路夾擊，準備一舉攻克烏江關。
王祥身陷絕境，決定孤注一擲，趁著白文選部尚在北岸，傅一鶩孤軍深入的空隙，整軍出關迎戰。
這些與王祥一起退入關城的，大多是追隨他征戰多年的親信部下，加之已是走投無路，在孤注一擲下反倒迸發出了驚人的戰斗力。
雙方激戰三日，大西軍陣腳稍動，漸漸不支。傅一鶩坐鎮後方壓陣，見此情形，擔心大軍就此崩潰，不得不帶著數百親兵上前督戰。王祥望見傅一鶩的大 由遠及近，心中大喜，迅速打馬上前，迎著傅一鶩就殺了過去。
傅一鶩沒有想到王祥居然如此勇猛，只在眨眼功夫就殺到了自己跟前，猝不及防下，還沒來得及做出任何反應，就眼睜睜地看著王祥的大刀重重砸在了自己的頭頂，瞬間將天靈蓋骨劈得粉碎。傅一鶩一死，大西軍陣腳頓時大亂，明軍趁勢掩殺，原先相持的局勢頃刻間逆轉，變成了單方面的屠殺，五千大西軍上天無路，入地無門，要麼被明軍斬殺，要麼被驅趕入洶涌的烏江水中淹死，竟是全軍覆沒。
敗報傳來，孫可望勃然大怒，立即親率大軍十萬浩浩蕩蕩地殺向烏江關，白文選部亦在江面之上搭起浮橋，從南北兩路包抄過來，將關城圍了個水泄不通。
在白文選的指揮下，大西軍旋即對烏江關發起了猛攻。王祥一面派人突圍向附近各鎮明軍求援，一面率部拼死抵抗，不斷發動滾石檑木砸向攻關的大西軍。
白文選見攻城將士死傷累累，于是架起火炮猛轟關梁，隨著炮聲隆隆響起，一時間血肉橫飛，在煙塵中，支離破碎的血肉不斷從半空中掉落，形成了一道紅色的血霧。更有好幾處城牆被火炮轟塌，城門也被炸得猶如紙片一般，搖搖欲墜。
待一輪火炮轟擊結束，淒厲的號角聲隨之驟然響起，黑壓壓的人潮再次迅速靠近關城，幾乎每一處垛口都被大西軍將士架起了扶梯，推著圓木沖車的方陣也已沖至城門前，在整齊劃一的號子聲中，開始撞擊城門。
經過數日鏖戰，守城明軍此刻都已累得是筋疲力盡，望著城下洶涌而來的大西軍，臉上不禁露出了絕望的神情。
「弟兄們！隨我殺敵！」王祥扯著早已嘶啞的嗓音，先身士卒，一刀將一名登上城頭的大西軍士卒劈成兩半，腸子從肚中流出，散了一地，腥臭之味迎面撲來。可王祥連眼都沒眨一下，又轉身抬腳將另一名剛剛攀上垛口的大西軍士卒給狠狠踹了下去。
在王祥的帶領下，守城明軍咆哮吶喊著，重新抖擻精神，在城牆上與大西軍展開了激烈的肉搏戰。一連血戰七日，關城內外尸橫遍野，烏江為之斷流。