熊狀已走，伐楚的阻力便小了很多。于是伐楚的事再一次提上日程。
秦王召見李斯問道︰「寡人現在想要出兵攻打楚國，卿有何建議？」
李斯想了一下，道︰「魏國和楚國相連，有很長的國界線，如果我們攻打楚國，一旦深入楚國月復地，魏軍就有可能從後方切斷我軍糧道，一旦如此，我軍將非常被動。因此攻打楚國之前必須防止楚魏結盟！」
李斯一下就點出了問題的關鍵，秦王非常高興，道︰「卿所言甚是，寡人欲在討伐楚國之時，同時派偏師伐魏，使其不能聯合！」
「大王聖明！」
「卿以為誰可以擔當伐楚的重任？」
李斯思考片刻，道︰「如今我們要攻打楚國已經不是什麼秘密了，楚軍已經做了很多準備，現在用兵難以達到出其不意攻其不備的效果，應當選用穩妥的將領。」
「卿覺得李信如何？他在伐燕之戰中英勇無畏，為追擊燕王，他孤軍深入燕國月復地數千里，逼迫燕王殺死了太子丹。」
「李將軍勇敢過人，但楚國不同于燕國，楚國兵多將廣，不像燕國兵微將寡，易于進攻。」
秦王不以為然，于是把李信叫來，問道︰「如果讓將軍帶兵攻打楚國需要多少人馬？」
李信答道︰「擒賊先擒王，我帶領二十萬軍隊足以直搗壽春，生擒楚王！」
秦王繼續問道︰「楚國兵多將廣，將軍不怕孤軍深入有被切斷退路的危險嗎？」
「行軍打仗在于勢，曹劌道一鼓作氣，我秦軍須以雷霆之勢一舉蕩平楚國！怎麼會給他們機會反擊呢？」
秦王听了非常高興，給了李信很多賞賜。
幾日後，秦王有問老將王翦，「若派將軍伐楚，需要多少人馬？」
王翦不假思索的說道︰「非六十萬不可！」
秦王哈哈一笑，道︰「王將軍老啦，為何這麼膽怯！李將軍只需二十萬便可攻下楚國！」
王翦對秦王不采納他的意見很不高興，道︰「臣老了，請大王允許我回家養老吧！」
秦王並不生氣，道︰「老將軍怎麼如此孩子氣，但您要回家養老，我也不便強留。」于是，批準了王翦歸田的請求。幾日後王翦便回到了自己的老家頻陽。
王翦剛剛離開咸陽，便傳來了韓國故地新鄭造反的消息。
原來韓國從前的貴族韓琳因為秦王掠奪了他的妻女到咸陽，一直耿耿于懷！趁秦軍抽調韓地的軍隊攻打燕國，韓地兵力空虛之際謀反復國。
韓琳召集了此前的門客故吏一起興兵伐秦。然而由于內史騰的懷柔政策，韓地百姓並沒有多少響應的，秦王命李信帶兵迅速平息了叛亂。
秦王意識到以前的舊貴族在地方上仍然有很大的影響力，對秦國的統治是很大的威脅。他開始思考如何對付舊貴族的威脅。
秦王政二十二年，秦王派出了兩路大軍，同時討伐楚國、魏國。李信和蒙恬率軍二十萬向南進發攻打楚國。王賁率軍二十萬向東攻打魏國。
且說王賁率軍進攻魏國，兵鋒直指大梁。
此時魏國土地已經非常狹小，秦軍僅用了一個月便合圍了大梁。隨後十天王賁命秦軍猛攻大梁。然而大梁城牆堅固，幾次進攻下來都收效甚微。王賁于是下令停止強攻，轉而圍困大梁。
一日，王賁巡查營地發現，大梁城外不遠就是大溝，而且大梁城地勢低窪，易于囤水，現在大溝一線已經完全掌握在秦軍手中，于是王賁命軍士日夜挖渠，將大溝之水引到大梁城下，用大溝之水侵泡大梁城牆。三月之後，城垣崩塌，魏王假出降，魏國滅亡，秦國在魏國故地創建了東郡。
攻楚的秦軍分為兩路，一路由李信率軍攻打平輿，一路由蒙恬率軍攻打寢丘。
熊狀得知秦軍出兵攻打楚國的消息後，便欲組織力量起兵反叛。郢地本是楚國的故都，被秦將白起攻克後才變成秦國的一部分。但是郢地的人民都懷念楚國，盼望能夠復國。于是熊狀聯絡以前楚國在郢地的舊貴族，殺死了秦王派來監視他的都尉以及秦國派來的官吏，在郢地組織武裝力量反叛。
羋虹听聞秦軍攻打楚國，便溜進秦王的書房，偷到了秦軍此次的行軍路線圖，派心月復太監送到了熊狀手中。
熊狀看過地圖後，大喜！命人復制一張快馬送給楚國大將項燕，同時附帶了一封信，信中寫道︰「如今鄢郢之地已經被我佔領，秦軍得知，必將來救，開戰之初，秦軍氣焰很盛，項將軍不可硬拼，易避其鋒芒，我楚地縱橫八百里，無須強爭一城一池，待秦軍氣勢耗盡，再行出擊，必破之！」
熊狀此前就在書信中跟項燕說過要歸楚，如今項燕收到書信，知道熊狀已經復歸楚國，並且佔據了鄢郢，十分高興，道︰「天不亡楚啊！」項燕仔細查看了秦軍的行軍路線圖，洞悉了秦軍的計劃，便命令平輿、寢丘之地的楚軍假裝不敵，退回楚國月復地。
李信攻克平輿後，得知熊狀已經叛秦歸楚，並且佔據了鄢郢，知道情況危急。鄢郢如果被楚軍控制，則秦軍隨時有被切斷退路的危險，李信便乘勝回軍攻擊鄢郢，熊狀所部僅臨時拼湊了兩萬余人，無法抵擋，便撤出鄢郢，與項燕所部在城外會師。李信佔據鄢郢後，隨即率領部隊向西進軍，按照原計劃打算與蒙恬的軍隊在城父會師。
項燕早就洞悉了秦軍的這一計劃，便在李信回軍進攻鄢郢的時候，在隨地布置了楚軍主力。隨地是秦軍從鄢郢向東進發的必經之地，在秦軍到達時候，早就埋伏在此的楚軍開始發動猛攻，李信知道踫到了楚軍主力，不敢戀戰，欲跟蒙恬軍匯合再行反擊。楚軍尾隨跟蹤追擊李信軍，連續三天三夜不曾停息，楚軍攻入兩個軍營，殺死七名都尉，李信軍大敗而逃。
已到城父蒙恬軍听聞李信軍大敗，楚軍正要來合圍自己，迅速帶領軍隊撤退，退守睢陽、新鄭一線。
雖然楚軍取得了勝利，但是秦軍仍然佔據了楚國十余座城池，使楚軍無法北上支援被圍困的魏軍。這為王賁攻克大梁贏得了寶貴的時間。
秦王收到秦軍大敗的戰報，大怒！下旨斥責了李信帶兵不利！
李信回朝後上書分析戰敗原因，道︰「此次敗亡，都是被楚軍洞悉了先機才失敗的。對付楚國這種大國，不能急于求成，須步步為營方可取勝。」
秦王認為李信分析的有道理，同時他也開始懷疑楚軍為何能提前洞悉先機，便暗中命令中車府令趙高調查是否有人泄漏了秦軍的動向。
秦軍雖然失敗，但實力猶存，並未動搖秦王進攻楚國的決心。經過綜合分析，他決定重新啟用王翦。王翦請求歸田的時候秦王並沒有挽留，現在又要重新起用他，一定要有誠意才行。
于是秦王親自乘車前往王翦的家鄉頻陽請他出山。見到王翦，秦王道︰「老將軍這一向身體可好？先前寡人沒有听從您的建議，導致秦軍在楚地大敗，寡人思來想去，只有您才能完成此重任啊！」
「大王謬贊了，我身體一直不好，怕難以從命。秦軍之中並不乏將帥之才，請大王另選他人吧！」
「老將軍不要謙虛了，秦軍中有誰能比得過您的赫赫戰功？」
「我老了，怕難以擔此重任啊！」
「老將軍不要推辭了，您的要求寡人全都答應！」
王翦知道秦王是真的要起用自己，而且承認了自己的錯誤，這都讓王翦感到受寵若驚，再不受命，非為臣之道，便道︰「大王如果一定要用老朽，我還是以前的建議，非六十萬大軍不可！」
秦王道︰「好！寡人答應，六十萬軍隊，一卒不少！」
王翦于是下拜受命！接過秦王的兵符後，王翦吞吞吐吐的道︰「大王可否準許老臣一個請求？」
秦王疑惑的道︰「老將軍還有何要求？盡管道來。」
王翦道︰「待滅楚之後，希望大王能把頻陽附近方圓百里的土地都賜給老臣，頤養千年！」
秦王還以為是什麼大的要求，聞此，哈哈一笑，道︰「這有何難，寡人答應！」
王翦又道︰「請大王再賜千金，我人老了也要為子孫考慮啊！」
秦王大笑道︰「沒想到老將軍也是貪財之人啊！」
「人沒有不貪財的，老臣希望在大王還需要老臣的時候，為自己的將來考慮周全，請大王答應！」
「全部準奏，老將軍就放心的去打仗吧！功成之日寡人必如約封賞！」
于是秦王拜別了王翦，先行回咸陽，待王翦安頓好一切，即領兵出征。
秦王政二十三年，王翦接替李信，擔任秦軍統帥，蒙武為副將，率領六十萬大軍南征楚國。秦王政親送王翦至京郊灞水之濱。
王翦喝完誓師的酒，借著酒勁，又對秦王說道︰「請大王不要忘記答應給我的封地和金錢！」
秦王道︰「老將軍請放心，您只管攻克楚國，寡人不會忘記。」
「這幾天我又思慮再三，封地可能不夠兒子們分的，希望大王能夠再多賜我百畝土地！另外，我的宅子也需要修了，請大王為我打算。」
「老將軍不要再掛念此事了，寡人多封你百畝土地，賞賜一棟美宅便是！」
王翦于是帶兵向楚國進發！王翦帳下的都尉亮對王翦一再要求秦王賜予土地十分看不順眼，私下里跟人說︰「想不到老將軍是如此貪財之人，枉費我一直以來認為他是剛正不阿的統帥！」
此話傳到王翦耳朵里，王翦便把都尉亮叫來道︰「都尉可知我為何一再要求秦王賜予美宅良田？」
王翦見都尉面露鄙夷之色，微微一笑，喝口茶接著道︰「如今我率領六十萬秦軍，秦國可謂是傾巢出動，大王又是多疑之人，心中難免會懷疑我。如今我向大王多要良田美宅，他便會認為我是貪財之人，並無謀逆之心，這樣才會放心的讓我指揮秦軍作戰啊！」
都尉亮听完，連忙跪拜，道︰「是我以小人之心度君子之月復了！將軍勿怪。」
王翦清楚此次作戰不同于以往，這是滅國戰，楚軍必然會奮力反擊，稍有不慎就可能萬劫不復。而楚軍又新近擊破李信指揮的秦軍，斗志旺盛，與楚軍正面交鋒，秦軍並不佔優勢。于是命令軍隊進入楚國後，即在商水、上蔡、平輿一線構築防御工事，進行固守，沒有命令任何部隊不許出戰，違令者即使出戰得勝也要殺無赦。
項燕听聞秦軍大舉東進，也集中全部兵力應戰。楚軍主力布置在壽春淮河南岸地區，與秦軍對峙。然而出乎意料的是，秦軍到達後並無向前進攻的意思，只是駐守原地，每日只是加固工事，按日常習慣進行操練。
項燕對熊狀說︰「秦軍為何只是駐守而進攻？難道只是為了鞏固已經攻佔的地區嗎？」
「王翦領兵一向多變，將軍不可大意，我認為王翦是在等待進攻的時機！」
「公子言之有理，他是想以靜制動，那我們就來個以靜制靜！」
于是兩軍就這樣隔水相望，不像勢不兩立的仇敵，反而像友好相處的鄰居。
雙方一對峙就是半年，秦軍離秦地並不遠，秦國的糧草源源不斷的送到前線，王翦每天宰牲畜犒賞士卒，士卒每日都吃飽喝足，以投石為樂，天天盼望出擊，與楚軍一戰！
王翦囤兵不前的消息也不斷傳到秦王的耳朵里，開始有人責罵王翦膽小怕死，秦王對此類消息一概不听，仍然催促丞相不斷往前線運送糧草。秦國這幾年風調雨順，又有鄭國渠發揮了巨大的水利灌溉作用，糧食都堆滿倉庫，因此給前線運糧並不是多大的負擔。
而楚國此時的情況恰恰相反，經過半年的消耗，楚軍已是物資缺乏，士卒疲憊，更糟糕的楚國的糧倉已經沒有多少糧食。
楚王听說項燕一直囤兵不前，不敢出擊，非常生氣，斥責道︰「寡人集中了四十萬大軍，現在怎麼能囤兵不前？坐吃山空！」楚王嚴令項燕主動出擊，攻擊秦軍。
面對嚴厲的軍令，項燕無奈，只得命令軍隊向秦軍進攻。而秦軍的營壘工事經過長時間的加固易守難攻，楚軍付出了很大的代價仍然沒能把秦軍打退一步。就這樣楚軍經過半年斷斷續續的攻擊，軍中已經沒有多余的糧草，不得已只能引兵東去，欲退守糧草較豐富的淮南之地。
王翦听聞楚軍撤退，便下令全線追擊。楚軍行至渦河，四十萬大軍無法迅速過河，只得回軍與秦軍交戰，此時楚軍人困馬乏，而秦軍卻如猛虎下山，很快就突破了楚軍的防線，楚軍大敗。項燕收集殘部向東逃亡。
項燕與昌平君熊狀商量下一步的打算，項燕道︰「如今楚軍大敗，而壽春城內缺少糧草，是無法守住的。」
熊狀急道︰「可是宗廟和楚王都在壽春，如何能夠不救？」
項燕悲觀的道︰「現在退回壽春無異于自投羅網，公子難道不明白嗎？我們敗于渦河之側並不是將士貪生怕死，而是糧草不濟啊！現在壽春面臨同樣的問題。」
「我非是不明白，實在是不忍心啊！」
「大丈夫當斷不斷反受其亂，請公子隨我逃往淮南之地！」
熊狀仰天長嘆道︰「非我不仁，天意如此啊！」于是與項燕一同引兵西逃，同時派出信使，勸說負芻棄城逃亡，到淮南匯合後再做打算。
負芻收到來信後大怒！項燕竟然在沒有得到命令的情況下擅自撤退，惱怒之余，拒絕隨其逃亡。
此時壽春城內空虛，既無糧草又無守軍，王翦、蒙武率軍猛攻，僅僅用了一個月便攻克楚都壽春，俘虜了楚王負芻。
廣陵城下，秦軍四面列營，軍聲震天，楚軍見楚王負芻被虜，士氣低迷。
武成侯揮師急攻，城破，昌平君為流矢所中而亡，項燕引劍自刎而死。楚國滅亡，王翦六十萬大軍，折損僅十萬。
大戰剛結束，始皇迫不及待派心月復大將任囂前來宣布旨意。王翦回咸陽接受田產賞賜，拜屠睢為國尉（太尉），接替王翦的兵權。再以屠睢為主將，趙佗為副將，率軍三十萬（後陸續增兵至五十萬）南下嶺南，意在征服楚國未能征服之百越，同時以蒙恬和任囂為將，各率軍十萬掃平楚國仍在抵抗的地區。秦軍兵力一分為三，而且都不回關中，王翦和王賁與賬下將士分離。
楚王負芻被貶為庶民，這對他已經不重要了，負芻很快就郁郁而終，他給秦始皇下的毒咒很簡短，也很有力量︰「楚雖三戶，亡秦必楚！」