第十三輪巴塞羅那主場迎戰死敵皇家馬德里，梅西在「世紀德比」當中奉獻兩個助攻給比利亞，最終以大比分五比零戰勝對手，創造了近十五年來國家德比巴薩在主場以大比分戰勝對方，巴薩從第二名升到榜首。
從第六輪開始到二十三輪，巴薩更創造聯賽十六連勝的記錄。第三十一輪梅西對陣阿爾梅里亞當中射進兩球，他追平了上個賽季的四十七球記錄，聯賽助攻更達到士氣個，而聯賽在歐冠方面梅西在小組賽攻進六個進球，進入十六強，首回合巴薩造訪酋長球場，梅西雖然在比賽助攻比利亞攻進一球，隨後巴薩控制戰局，但最終以二比一輸給阿森納。回到諾坎普，巴薩以絕對優勢三比一擊敗槍手，梅西進了兩球，其中一個顯示梅西的超人想象力，晉級八強，梅西助攻給凱塔，最終球隊主場五比一擊敗頓涅茨克礦工，回到客場梅西攻進一球，打破了羅納爾多在9697賽四十七個進球，成為巴薩歷史上在單一賽季進球最多的球員。
之後巴薩在二十天之內四次迎戰死敵皇家馬德里，聯賽三十二輪做客伯納烏，與C羅一樣打進一粒點球，最終一比一收隊。但西班牙國王杯決賽，巴薩賽季第三次迎戰死敵皇家馬德里，但可惜在加時賽一百零三分鐘，被C羅頭球破門，最終球隊零比一落敗，無緣冠軍。但之後在歐冠半決賽，梅西在伯納烏梅開二度，第我十七分鐘射穿卡西利亞斯。第八十六分鐘梅西上演連過四人的絕技，射進奠定勝局的進球，讓巴塞羅那客場力克二比零皇家馬德里，最終總比分三比一擊敗皇馬，三年內兩次進入決賽。
在2011年5月28日的溫布利球場，梅西打破了自己在英倫不進球的魔咒，以一記冷箭洞穿了範德薩把守的大門，使巴塞羅那二比一領先。這一球極大地振奮了球隊士氣，最終巴塞羅那以三比一戰勝了曼聯，捧得了歐洲冠軍聯賽冠軍獎杯。本賽季的歐洲冠軍聯賽，梅西以十二球連續第三屆蟬聯射手榜，追平了範尼斯特魯伊與2002-2003賽季的歐洲冠軍聯賽的進球紀錄。
在歐冠小組賽第二輪與鮑里索夫的對陣中，梅西獨中兩元，並造成對方打進一個烏龍球，最終使得巴薩五比零大勝對手。本場比賽後，梅西以一百九十四個進球，追平庫巴拉成為巴塞羅那俱樂部歷史上的第二射手。其後在作客捷克的比爾森勝利時再演帽子戲法協助球隊作客四比零大勝，本場比賽後，梅西突破二百球。在主場五比零戰勝萊萬特的比賽中，梅西打入一球，本場比賽是梅西代表巴塞羅那一隊正式參加的第二百九十二場的比賽，至此梅西追平菲利普‧科庫，並列成為代表巴塞羅那俱樂部出場次數最多的外籍球員。
在歐冠八分之一決賽次回合對陣勒沃庫森的比賽中，梅西獨入五球，助巴薩以七比一、總比分十比二大勝對手，這也是梅西第一次在正式比賽中單場獨入五球，並追平迪斯蒂法諾的歐冠單場進球紀錄。而在其後西甲聯賽對格拉納達既比賽時上演帽子戲法以勝出，同時更以二百三十四球超越打進二百三十二球的施薩‧羅德里格斯，成為了巴薩歷史上的頭號射手。
其後在歐聯八強次回合主場對陣AC米蘭的比賽中，梅西射入兩個點球，使其歐聯進球數目達十四球，打破範尼斯特魯伊在歐聯保持的十二球記錄。助巴薩以三比一、總比分三比一淘汰對手，可惜最終在四強不敵切爾西衛冕歐聯失敗，但梅西仍以十四球連續第四屆蟬聯歐聯射手榜。2012年5月5日巴薩憑梅西連中四元以四比零戰勝西班牙人後，梅西在2011–12賽季已經總計進了七十二球，打破「轟炸機」穆勒的歐洲頂級聯賽單季進球記錄，同時也超越在19241925賽季為柏林恆鋼鐵打進七十球的奧治‧斯塔克，成為了世界足壇歷史上單賽季進球最多的球員。梅西在本季西甲打入五十球，打破了自歷史以來個人西甲聯賽單季最高進球的記錄、梅西本季亦奪得西甲金靴和歐洲金靴。
2013年梅西與巴薩續約到2018年，到2018年他將年滿三十一歲，梅西年薪最終將高達一千二百五十萬鎊，加上獎金將是兩千七百五十萬鎊，將是球壇收入最高的球員。2012年他代表俱樂部和國家隊各項賽事攻入九十一球，同年他以四十六粒聯賽進球的成績第三次獲得歐洲金靴獎獎杯。
2014年6月16日2014巴西世界杯F組首輪，阿根廷在里約熱內盧馬拉卡納球場二比一小勝波黑，梅西破門並造烏龍；6月22日阿根廷對伊朗，停補時階段第九十一分鐘，梅西上演絕殺，最終阿根廷一比零擊敗伊朗；6月26日阿根廷三比二戰勝尼日利亞，梅西進兩球；7月2日對陣瑞士的八分之一決賽中，梅西送出了制勝的助攻，讓潘帕斯雄鷹絕殺晉級，避免了點球大戰。在世界杯比賽中，他被FIFA官方評為單場最佳球員，史上第一次有球員連續四次蟬聯最佳。
10月10日阿根廷隊開始了南美超級杯賽前的訓練，在訓練時梅西中途退出，疑似因霧霾太大而感到身體不適。11月23日在西甲聯賽第十二輪巴薩對塞維利亞的比賽上，梅西完成帽子戲法。此役過後，梅西憑借二百五十三粒進球正式加冕西甲第一射手，12月20日梅西被IFFHS評為2013年世界職業聯賽的最佳射手獎。
2004年6月梅西首次代表阿根廷國家級球隊出戰。
里奧‧梅西2005年阿根廷奪取世青賽冠軍，梅西贏得了金球和金靴雙料大獎。2006年世界杯上，梅西並未完全的重用，首戰科特迪瓦他未獲出場機會，次戰塞黑他在第七十四分鐘替補馬克西‧羅德里格斯登場，成為代表阿根廷在世界杯登場的最年輕球員，而那場比賽中他還有進球，小組末輪對荷蘭，梅西首發但無表現，淘汰賽階段，他在對墨西哥時替補出場，而對德國一戰則沒有得到上場機會。