557.混亂

今天80008000,555,556都已改,556等明天解禁

寫到婦產,得說下hpv這個東西,詳細內容百度都有,這里列舉一些誤區

高危型hpv的持續感染是宮頸癌和宮頸癌前病變發生的重要原因。高危型hpv檢測有效提高了宮頸癌前病變檢測的靈敏度,顯著降低了漏診率,已成為宮頸癌篩查的重要方法。目前,國際上hpv檢測主要有三大策略︰21歲以上細胞學非典型鱗狀細胞(asc-)的分流管理、25歲以上初篩、30歲以上與細胞學聯合篩查。此外,還可用于宮頸病變患者治療後療效評估、hpv疫苗注射後效果隨訪等。但在臨床應用中,由于hpv檢測方法眾多,各種檢測方法的設計、原理以及臨床陽性閾值設定存在差異等因素,容易存在以下誤區。

誤區一︰檢測低危型hpv具有臨床價值

臨床上我們常看到患者hpv檢測報告上包括低危型,事實上,檢測低危型hpv是一種誤解,誤認為低危型與高危型同樣具有患癌風險。2015-11-26國家食品藥品監督管理總局(cfda)發布了《人瘤病毒(hpv)核酸檢測及基因分型、試劑技術審查指導原則》明確了我國hpv檢測的型別範圍——只針對用于宮頸癌相關預期用途的18種hpv基因型核酸檢測。該指導原則依據世界衛生組織(who)、國際癌癥研究機構(iarc)及其他國際組織的研究成果,建議將hpv16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68共13種基因型列為高危型,26、53、66、73、82共5種基因型列為中等風險型,要求均只針對用于宮頸癌相關預期用途的上述18種hpv基因型核酸檢測;同時專門指出,低危型hpv一般與尖銳濕疣或低級別鱗狀上皮內病變相關,檢測的臨床價值尚不明確。因此,對無法起到宮頸癌篩查作用的低危型hpv進行檢測是一種誤區。

誤區二︰hpv檢測的目的在于查找有無病毒

80的婦女一生中都可能感染hpv,其中大多數是一過性感染,能夠被自身免疫系統清除,因而並不產生病變,也就是說感染不等于病變。因此,hpv檢測是用于查找宮頸病變[如宮頸上皮內瘤變(c)2+]的患者,而不是用于查找病毒有無!目前,hpv檢測技術還不能很好滿足臨床需求。理想的hpv檢測方法需要高度的臨床靈敏度和特異度,臨床靈敏度不同于分析靈敏度,前者需要大樣本長時間的臨床驗證試驗才能獲得,而分析靈敏度則是指實驗室條件下檢測方法所能檢測出hpv的最低hpv拷貝數或滴度,前者是針對臨床查找患者,而後者目的在于查找hpv病毒的有無。因此,一個好的臨床hpv檢測方法在保證對c2+的患者具有非常高的檢出率的同時,盡量減少因未經臨床驗證而無法確定臨床檢測閾值(cutoff)而造成的高假陽性率。cfda在《體外診斷試劑hpv檢測的性能要求》指南中明確指出,一項hpv檢測技術如需獲得審批,必須要有確定的cutoff值,這是臨床檢測判定為陽性和陰性的界限。2013年who《宮頸癌篩查和管理指南》中,針對hpv檢測cutoff值的設定有具體建議,推薦高危型hpv檢測cutoff值≧10ngl。但是,即使是fda認證的高危型hpv檢測技術陽性預測值也不夠高(43~201)。臨床實踐中使用未經過臨床驗證試驗評估的hpvdna檢測方法易造成過度診療,引起一系列社會問題和醫療成本的增加。

誤區三︰hpv定量檢測數值越高,病變越嚴重

目前,臨床使用的所有hpv檢測方法尚無定量hpv檢測方法;從現有檢測方法看,難以溯源或重復是無法實現定量檢測的根本原因所在。二代雜交捕獲(thehybridcapture,hc2)hpv檢測技術采用相對光單位臨床閾值(r,retivelightunitscutoff)檢測高危型hpv。不少臨床醫生誤認為r值越高,病變越嚴重,r值越低,病變越輕。事實上,只要hpv陽性(r≧10),無論r值高低,均可導至c和宮頸癌。一項對349例細胞學asc-的hc2陽性行宮頸組織學檢查的研究發現,組織學檢查正常、c1、c2+的r中位數分別是4268,14645和15643,且3組的可信區間廣泛重疊,結論是r值與c的存在顯著相關,但與病變嚴重程度關系不大。需要注意的是,該研究中的r值是被檢測者hpv病毒載量的總和,也就是說如果感染多種亞型,r值代表其所有陽性亞型病毒載量總和。而對于僅感染同一種hpv亞型(如hpv16)的婦女而言,測定值越高,發生c2+的風險有所增加(hr︰134,95ci110~164)。總之,hpv檢測值高低和病變嚴重程度之間無絕對對應關系。

誤區四︰不同hpv檢測技術的檢測結果應當相同

事實上,臨床上hpv檢測產品眾多,由于檢測目的基因片段、方法及hpv亞型不同,不同產品的檢測結果可以不同。目前,共有4種hpv檢測技術通過美國fda認證,用于宮頸癌初篩,即hc2、cervista、bas、aptia,分別于2003年、2009年、2011年4月和2011年10月通過美國fda認證。hc2通過核酸雜交的信號擴大法檢測13種高危型hpv(hpv16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68)基因組所有基因片段,即e1、e2、e4、e5、e6、e7、l1、l2、lcr共9個基因片段,由于hc2試驗無需初級放大,因此,很少受交叉污染和標本采集因素的影響,而這些因素有時可能對pcr試驗和結果造成影響;cervista采用vader——一種用于檢測特定核 酸序列的信號放大法來檢測14種高危型hpv(前文13種及66亞型)的l1、e6、e7基因片段;bas采用聚合黴鏈反應(pcr)的靶擴增法檢測上述14種高危型hpvl1基因片段,在美國是惟一經fda批準單獨用于宮頸癌初篩的hpv檢測技術;aptia采用轉錄介導擴增(ta)的靶擴增法檢測上述14種高危型hpv的e6、e7rna片段。所以,即使是fda認證的hpv檢測技術,檢測的目的基因片段、方法和亞型也不盡相同,結果也可能不同。

研究表明,65~75的宮頸癌由hpv16和18亞型引起,其他高危型佔25~35。因此,hpv16和18亞型相比其他亞型致癌風險更高,這也是fda批準bashpv16、18和非16、18分型檢測方法用于25歲以上婦女初篩的重要原因。值得關注的是,不同于前3種hpvdna檢測技術,aptia檢測目標為hpve6、e7rna。當hpvdna在宿主基因組外復制時,e6、e7rna不表達或低表達,當hpvdna整合進入宿主基因組後,e6和e7癌基因激活,轉錄水平和蛋白表達升高易導至宮頸病變。近年來,多項大型臨床研究表明,aptia檢測hpv的靈敏度與hc2、bas相當,而特異度和陽性預測值顯著提高。有意義的是,兩個獨立研究小組分別對細胞學結果異常,進行hpv分流時將aptia和hc2進行比較研究,結果顯示,aptia相比hc2減少了21~23的鏡轉診率。這意味著在保證宮頸病變檢出率不變的前提下,aptia方法的假陽性率更低,從而減少不必要的鏡轉診和宮頸活檢率。

誤區五︰hpv是宮頸癌發生的必要條件,hpv陰性者不會發生宮頸癌

臨床上,我們會發現hpv陰性者同樣可能查出宮頸癌。究其原因,一方面是特殊類型宮頸癌如宮頸微偏腺癌、內膜樣癌、漿液性癌、透明細胞癌等可能與hpv感染無關,這類宮頸癌蠟塊組織中hpv檢測陽性率僅為0~273;另一方面,任何一種hpv檢測方法都存在一定假陰性率,這與檢測目的基因片段、檢測方法及其靈敏度有關。因此,必須清楚地意識到,現有篩查方法尚無法達到100的敏感度和特異度。

誤區六︰90hpv感染是一過性的,在1~2年內清除

原文來源于美國癌癥協會、美國鏡和宮頸病理協會以及美國臨床病理協會于2012年聯合推出的宮頸癌預防和早期篩查指南,依據于以下兩篇文獻。一篇是2007年發表于jfectdis題為《細胞學asc-s或lsil婦女2年hpv持續感染的前瞻性研究》的論著。該研究納入美國4個臨床中心6個月內5060例涂片篩查提示asc-(3488例)和宮頸低度鱗狀上皮內病變(lsil)(1572例)婦女,統計時研究者剔除了所有隨訪期間診斷為c3或癌癥婦女,結論是91((95ci90~92)入組時hpv感染者在24個月內清除。我們認為,剔除所有隨訪期間診斷為c3或癌癥婦女並不正確,原因是入組時已經過較充分的細胞學和組織學診斷。因此,91婦女在24個月內清除這一比例被高估。另一篇文獻是2008年發表于jnatlcancerst題為《hpv的快速清除及持續性感染臨床焦點的應用》的文章,我們認為這項來自哥斯達黎加納入599例的800次高危型hpv檢測陽性、入組時細胞學和組織學檢查排除c2+的人群隊列研究統計分析更合理。研究者每6個月隨訪1次共隨訪30個月,結論是感染一般快速清除,隨訪6個月和12個月時分別55(95ci52~59)和67(95ci63~70)的hpv感染清除;持續感染超過12個月、隨訪30個月時,<30歲婦女30個月hpv持續感染率為9(35393,95ci6~12)≧30歲婦女為21(86407,95ci17~25)。91這一數據與1998年發表于nengljd題為《年輕婦女宮頸hpv感染的自然轉歸》一致性高,研究入組608例年齡(20±3)歲的女大學生,調查其hpv感染的自然轉歸,結論是12個月時70婦女轉陰,24個月僅9持續感染。

因此,2年91的清除率是限定在年齡<30歲的婦女中,>30歲婦女中79~80是一過性感染。說明hpv感染自然轉陰率與年齡相關,當年輕婦女無法清除hpv時進入持續感染階段,持續感染狀態的婦女隨著年齡增大比例增加,這是對年齡較大或性生活時間較長的婦女進行hpv檢測更有意義的原因所在。

誤區七︰hpv檢測適用于所有婦女

臨床上應避免對<25歲的婦女進行hpv初篩,應在細胞學asc-時進行hpv分流。原因一︰這個年齡段的婦女hpv感染率最高,但大部分(91)會在2年內自行清除病毒。原因二︰宮頸癌多見于40歲以上婦女,持續高危型hpv感染到發生宮頸癌需要較長時間,從c發展為浸潤癌一般需10~15年,但約25的患者5年內發展為浸潤癌。2003—2004年,美國檢測了1921例代表性婦女人群感染率,結果顯示,14~59歲美國婦女hpv總感染率為268(95ci233~309),14~19歲婦女hpv感染率為245(95ci196~305),20~24歲婦女hpv感染率為448(95ci363~553),25~29歲婦女hpv感染率為274(95ci219~342),30~39歲婦女hpv感染率為275(95ci208~364),40~49歲婦女hpv感染率為252(95ci197~322),50~59歲婦女hpv感染率為196(95ci143~268)。因此,雖然fda批準bas對25歲以上婦女使用hpv進行宮頸癌初篩,我們的觀點是對年齡<30歲婦女使用細胞學初篩和hpv分流的策略,即細胞學asc-婦女行hpv檢測,30歲以上婦女可進行細胞學和hpv聯合篩查。因此,對于<30歲的婦女,尤其<25歲,不宜輕易進行hpv檢測,避免hpv一過性感染導至不必要的心理負擔和家庭矛盾。同時,不應短期如3~6個月內反復檢測隨訪人群的hpv,以減少hpv檢測的過度使用,減輕患者負擔。

總之,作為臨床醫生,我們要明確臨床上hpv檢測是用于查找宮頸病變,hpv檢測值高低不代表病變嚴重程度,不應檢測低危型hpv,要理解不同hpv檢測技術對同一樣本的檢測結果可能不同,所有hpv檢測方法均存在一定假陰性率,宮頸癌患者hpv檢測結果可以為陰性,30歲以下(尤其是25歲以下)年輕婦女一過性hpv感染高達91,此時,hpv檢測以分流細胞學異常者為目的,而30歲以上婦女既可采用細胞學篩查,也可采用hpv篩查,當然細胞學和hpv聯合篩查效率最高。

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